Tras una serie de errores durante el primer sorteo, la grilla de los enfrentamientos por los octavos de final del torneo de campeones de Europa determinó que el equipo parisino enfrentará los madrileños, máximos ganadores del certamen.

El segundo sorteo determinó que el equipo parisino, dirigido por Mauricio Pochettino e integrado también por Ángel Di María, Leandro Paredes y Mauro Icardi, se medirá contra Real Madrid, ganador de trece «orejonas».
Messi jugó 45 veces contra Real Madrid -siempre con la camiseta del Barcelona- y le convirtió 26 goles. Por Liga de Campeones, el crack argentino solo jugó en dos oportunidades ante el «merengue» y fueron las recordadas semifinales de 2011. El rosarino brilló con un doblete en la ida en el Santiago Bernabéu para el triunfo por 2-0 y en la revancha fue titular en el equipo de Josep «Pep» Guardiola en el empate 1-1 que clasificó a la final a los «culés».
El primer partido de la serie PSG-Real Madrid se jugará en el estadio Parque de los Príncipes de París entre el 15 y el 23 de febrero, y la revancha será en el Santiago Bernabéu, entre el 8 y el 15 de marzo de 2022. PSG y Real Madrid registran diez enfrentamientos en el historial, con tres victorias de los franceses contra cuatro de los españoles y tres empates.
Los casi tres meses que faltan para la eliminatoria le permitirán a PSG esperar por las recuperaciones del brasileño Neymar y la puesta a punto del defensor Sergio Ramos, leyenda de Real Madrid. También se destaca que la joven estrella de PSG, Kylian Mbappé, tendrá una exigente prueba ante el club que intentó contratarlo en el último mercado de pases.
Los otros cruces de octavos de final serán:
Salzburgo (Austria)- Bayern Múnich (Alemania)
Sporting Lisboa (Portugal)- Manchester City (Inglaterra)
Benfica (Portugal)- Ajax (Países Bajos)
Chelsea (Inglaterra)- Lille (Francia)
Atlético de Madrid (España)- Manchester United (Inglaterra)
Villarreal (España)- Juventus (Italia)
Inter (Italia)- Liverpool (Inglaterra)
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