Descubren un mecanismo celular que podría explicar la resistencia a terapias contra el cáncer

La senescencia es un mecanismo natural que se produce como respuesta a diversos factores de estrés celular que provoca que las células dejen de dividirse, pero continúen vivas y metabólicamente activas. Como consecuencia de este proceso, las células sufren una metamorfosis que les permite seguir cumpliendo sus funciones, pero sin replicarse.

El grupo “Tumores del sistema neuro-endócrino” del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET-Max Planck) viene estudiando hace años este fenómeno, y en su último paper, publicado en la revista Aging Cell, pudo dilucidar un nuevo mecanismo involucrado en cómo se mantiene la senescencia celular y cómo impacta en la evolución de los tumores.

La senescencia y el cáncer

“Es muy relevante estudiar el fenómeno de senescencia porque está involucrado en muchísimas patologías asociadas al envejecimiento, pero no es que es siempre ‘el malo de la película’, y tampoco está claro que eliminarlo vaya a traer beneficios directos”, aclara Florencia Herbstein, primera autora del trabajo.

La senescencia es un fenómeno que puede ser muy beneficioso cuando se activa en reparación y regeneración de tejidos, desarrollo embrionario, o para prevenir la propagación de células dañadas que podrían convertirse en cancerosas, como sucede en los tumores hipofisarios. Pero no siempre su activación trae consecuencias positivas.

Así como Dr. Jekyll y Mr. Hyde, la senescencia tiene dos facetas: también se la asocia con el proceso de envejecimiento. Con el paso del tiempo, la acumulación de células senescentes en los tejidos puede contribuir a la disminución de la función orgánica y al desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad, como Alzheimer, Parkinson y cáncer, entre otras.

Al entrar en senescencia, las células se transforman: conocidas como ‘células zombie’ por no dejarse morir, las senescentes se agrandan, “como si fuera un intento fallido de dividirse y entonces la célula se vuelve más grande. Este aumento de tamaño es característico y puede verse a través de un microscopio”, comenta Herbstein. Otra de sus características es que comienzan a secretar productos, moléculas pro-inflamatorias, y a exportarlas fuera de la célula, y una de ellas es la citoquina IL-6.

Una pregunta intrigante

En el laboratorio ya venían estudiando esta molécula en tumores hipofisarios. En trabajos previos vieron que las células senescentes de esta glándula producen IL-6 y transmiten señales anti división (es decir, a favor de la senescencia), pero también sabían que esta misma molécula transmite una señal de mucha división celular. 

“Desde hace muchos años estamos intentando contestar una pregunta intrigante que finalmente logramos responder con este paper: cómo una misma molécula y un mismo receptor pueden disparar en dos células vecinas señales completamente diferentes: senescencia o proliferación”, sostiene el investigador Eduardo Arzt, líder del equipo.

“La comprensión de cómo afecta la IL-6 al microentorno tumoral es un tema relevante y poco conocido, especialmente en el contexto de las células senescentes”, explica la recientemente doctorada, cuya tesis dilucidó la hipótesis de que IL-6 posee un rol dual en el desarrollo de la patología.

Para corroborar esto, identificaron los mecanismos moleculares involucrados en la señalización senescente de IL-6 en distintos modelos de senescencia tumoral: adenomas hipofisarios como modelo de senescencia natural y líneas celulares de carcinomas humanos pulmonar, melanoma y glioblastoma como modelos de senescencia inducida por terapia.

En la investigación llegaron a la conclusión de que mientras un mensaje se envía desde la membrana celular, el mensaje contrario se envía desde el interior de la célula: IL-6 actúa hacia el interior de la célula, amplificando su estado de senescencia; y al mismo tiempo, funciona ‘hacia afuera’ estimulando la proliferación de las células vecinas.

En este sentido, esta molécula desempeña un papel crucial en el control del crecimiento tumoral. A través de diversos experimentos, el equipo de investigación demostró que cuando se desactiva IL-6 en células senescentes hipofisarias, estas células pueden volverse cancerosas y formar tumores; y que al reactivar IL-6, se restablece la capacidad de las células senescentes para controlar el crecimiento tumoral.

Este hallazgo podría explicar la resistencia tumoral a las terapias, o la reaparición de las enfermedades oncológicas, ya que se pueden estar activando simultáneamente dos vías de señalización -comunicación- paralelas.

“En general las terapias anti cáncer están dirigidas al receptor que está en la membrana, como si buscasen tapiar el perímetro celular para que no llegue el mensaje de división, de proliferación”, explica Herbstein. 

“Pero, si la vía de comunicación es intracelular, no vas a llegar nunca con las terapias antitumorales que apuntan a los receptores en la membrana celular”, agrega el jefe del grupo Tumores del sistema neuro-endócrino.

Este descubrimiento sobre la señalización intracelular de IL-6 en la senescencia abre nuevas posibilidades para desarrollar terapias basadas en estos mecanismos, lo que podría ser especialmente útil para tratar ciertos tipos de cáncer y otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento.